מפתיע ככל שזה יישמע, בני-אדם ודגים קרובים מכפי שנראה לעין. הדמיון הביולוגי הזה אפשר לצוות מחקר ממכון ויצמן למדע ומהמרכז הרפואי שיבא תל-השומר למצוא טיפול מבטיח למחלה נדירה ומסכנת חיים של מערכת הלימפה בעזרתם של דגיגי זברה.
המחקר המשותף יצא לדרך לאחר שלמרפאתה של פרופ' שושנה גרינברגר בבית-החולים ספרא לילדים בשיבא הגיע ילד בן תשע עם בעיות נשימה חמורות. כשאובחן עם מחלה גנטית נדירה המכונה kaposiform lymphangiomatosis או בקיצור KLA, פנתה הרופאה למעבדתה של פרופ' קרינה יניב במכון ויצמן החוקרת כבר יותר משני עשורים את היווצרותם של כלי הדם וכלי הלימפה באמצעות דגי זברה.
למרבה הצער, שיתוף הפעולה לא הספיק להציל את הילד, אך הוביל בסופו של דבר לגילוי שתי תרופות פוטנציאליות למחלה חשוכת המרפא. סימן ההיכר של KLA הוא כלי לימפה מוגדלים ומעוותים שאין ביכולתם לבצע את מלאכתם כהלכה: לנקז נוזלים מרקמות הגוף ולתמוך בשלל תפקודים חיוניים.
2+כמו במקרה של הילד שהגיע למרפאתה של פרופ' גרינברגר, החולים מאובחנים לרוב בגיל צעיר עקב קשיי נשימה הנובעים מהצטברות נוזלים בבית החזה, אך המחלה פוגעת גם בעור ובאיברים רבים אחרים. במחקר קודם שהובילה, זיהתה פרופ' גרינברגר מוטציה בגן NRAS המובילה למחלה.
מכיוון שגן זה ידוע כאונקוגן, כלומר גן שמוטציה בו עלולה להוביל להתפתחות סרטן, החלו רופאים ברחבי העולם לטפל בחולי KLA בתרופות נגד סרטן החוסמות את NRAS או את החלבונים הקשורים אליו. אבל ההצלחה של טיפולים אלה היא חלקית בלבד – והם כרוכים גם בתופעות לוואי קשות.
החוקרים החליטו לקפוץ למים ולפתח מודל של מחלת KLA אנושית בדגי זברה. מכיוון שמערכת הלימפה של דגים אלה דומה מבחינות רבות לזו של בני-אדם, ולאור העובדה שהגן NRAS האנושי זהה בכ-80% לגרסתו בדגי זברה, יכלו החוקרים להחדיר לעוברי הדגים הזעירים את הגן הפגום שהוצא מתאיו של המטופל הצעיר.
2+האתגר היה לוודא שהגן מתבטא אך ורק בכלי הלימפה של הדגיגים, כמו במחלה האנושית – ולא בשום מקום אחר בגוף. בסופו של דבר, העוברים המהונדסים עם הגן האנושי הפגום פיתחו את המאפיינים המרכזיים של KLA בבני-אדם, הכוללים כלי לימפה מוגדלים ונפיחות סביב הלב.
באמצעות המודל הדגיגי, פיענחו החוקרים את פרטי המנגנון של המחלה שלא היו ידועים עד כה. בגרסתו התקינה, NRAS מורה לתאים להתחלק בכפוף לקבלת אות הפעלה, אך החוקרים גילו כי המוטציה גורמת לכך שהגן נותר במצב "פעיל", ולכן התאים של כלי הלימפה מתחלקים וצומחים ללא בקרה.
השלב המכריע הבא היה למצוא מולקולה קטנה שתוכל לבלום את ההשפעה ההרסנית של המוטציה. עוברים מהונדסים של דגי זברה הם מועמדים מושלמים למשימה זו – הם שקופים ומאפשרים לבחון פעילות של תרופה אפשרית, לא רק בחלבונים או בתאים בודדים, אלא ביצור חי שלם – אך הדגיגים הזעירים יצרו גם כאב ראש לא קטן.
2+סריקה בתפוקה גבוהה – השיטה הסטנדרטית לבדיקה מהירה של מספר רב של תרופות פוטנציאליות, נעשית בדרך כלל באמצעות מכונות, והחוקרים נתקלו בבעיה חלקלקה במיוחד: כיצד להניח כל עובר של דג זברה תחת מיקרוסקופ בדיוק באותה הדרך, מבלי לעשות זאת ידנית – כך שהמכונה תוכל לצלם את כל העוברים באופן אחיד ולהעריך כהלכה את השפעת התרכובות השונות?
בעזרת ציוד מעבדה ייחודי שנרכש מחברה יפנית, הצוות פיתח שיטה חכמה, המאפשרת להפיל כל דגיג בעדינות, באופן ממוכן ואחיד, לתוך חריץ תחת המיקרוסקופ. לאחר מכן אלגוריתם AI עיבד את התצלומים המיקרוסקופיים, וחישב את ההיקף ואת שטח הפנים של הדגיגים לאחר החשיפה לתרופה פוטנציאלית. מכיוון שבדגים המהונדסים הלב היה מוגדל, חשיפה לתרופה יעילה אמורה הייתה להיתרגם לצמצום בשטח הפנים שלהם.
כך בדקו החוקרים יותר מ-150 מולקולות קטנות, כולן תרופות שכבר אושרו לשימוש במחלות אחרות. כ-30 מהן הראו תוצאות מבטיחות, ובבדיקות שנערכו בהמשך נבחרו שתיים שהיו היעילות ביותר. שתי התרופות ביטלו את התסמינים של KLA במודל של דגי זברה. הלב המנופח וכלי הלימפה העיקרי המוגדל חזרו לצורתם ולממדיהם הרגילים. כדי לבדוק האם תרופות אלה עשויות לטפל במחלה בבני-אדם, בחנו החוקרים את השפעתן על תאי הלימפה של הילד שטופל על ידי פרופ' גרינברגר.
התוצאה הייתה ניכרת: שתי התרופות חסמו את צמיחת השלוחות בתאי הלימפה, תופעה לא תקינה המאפיינת KLA. אם נוסיף לכך ששתיהן נחשבות לבטוחות יותר מאשר התרופות שבהן משתמשים כיום רופאים לטיפול ב-KLA, וכי הן אמורות לגרום לתופעות לוואי מופחתות, מדובר במועמדות מבטיחות במיוחד. בינתיים ממשיכה מעבדתה של פרופ' יניב להשתמש במודל בדגים כדי לחקור מחלות אחרות של מערכת הלימפה וגם להעמיק את ההבנה של KLA.
