בנייתו של המבנה , בשדרות רוטשילד, לא הרחק מפינת רחוב הרצל, הסתיימה ב-1910, שנה לאחר ההכרזה על הקמת שכונת "אחוזת בית", ששמה שונה ל"תל אביב. כפי שאתם יכולים לנחש אותה שכונה גדלה ונעשתה לעיר. הוא תוכנן כבית קומה אחת מקורה ברעפים. עם סיום בנייתו, מאיר דיזינגוף, חבר ועד השכונה ואחד
ממנהיגיה עבר להתגורר שם עם אשתו צינה. לאחר שהשכונה הפכה לרשות עירונית עצמאית, מאיר דיזינגוף נעשה ראש העיר וביתו היה מקום כינוס לכל "הסלבס" של התקופה, או במילים רשמיות ראשי ומנהיגי היישוב היהודי.
לאחר פטירתה של צינה, בפברואר 1930, וכיוון שהיו זוג חשוך ילדים, הקדיש דיזנגוף את הבית לזכרה. עקב ערכיה הפילנתרופים והערכיים של צינה הוא בחר להפטך את ביתם "למפעל האמנותי והתרבותי, מוזיאון תל אביב", כאשר חלק מיצירות האמנות רכש בכספו שלו.
האדריכל קרל רובין מונה לתכנן את המוזיאון המורחב והוא בחר לעצב את המבנה בצורה סימטרית וכמעט ללא קישוטים ועיטורים מובלטים – הוא עיצב את המוזאון בסגנון פשוט שאפיין את הבנייה התקופתית. ב-1932 נפתח המוזיאון רשמית במעמד הנציב העליון.
אך באותם זמנים, הדוחק לא אפשר למוזאון לאומנות להיות רק מוזאון לאומנות. במקביל פעלו בבית באותה תקופה גם בנק וגם הקונסוליה הבלגית. דיזנגוף המשיך להתגורר בקומתו השלישית של הבית עד יום מותו ב-1936 ובצוואתו הוריש את המקום "לילדי תל אביב ולתושבי העיר". המבנה אמנם עבר לבעלות עיריית תל אביב, אבל בהמשך עבר לבעלות המדינה
בשנות ה-40 וה-50 התקיימו בבית אירועי תרבות רבים ובניהם קונצרטים מפורסמים שתועדו בספרים ובתרבות הישראלית לעוד שנים רבות.
בעקבות היותו מוגן יחסית מפני הפצצות אפשריות, וגם רחב ומתאים לאכלוס קהל רב, בחר בן גוריון בבית דיזינגוף כמקום המושלם להכרזת העצמאות. האולם שבקומה הראשונה הוכן בזריזות לקראת ההכרזה, בתי הקפה שלידו נידבו כסאות בחפץ לב, והוקם דוכן מאולתר. סמוך לכניסת השבת, הקריא בן-גוריון מעל את הכרזת העצמאות בפני 350 המוזמנים לטקס המרגש. אבל מראשיתה של ישראל, התושבים לא הסכימו לוותר על החגיגות ורבים פקדו את הבית מבחוץ, מאזינים להכרזה בעיניים דומעות. לאחר מכן הבית רעד מעוצמת השירה השמחה וריקודי ההורה הצוהלים ברחובות.
מוזיאון האמנות מצא לעצמו מקום קבע חדש, והבניין נזנח לגמרי.דוד בן גוריון החליט לתת לאתר ההיסטורי את כבודו הראוי והכריז על הקמת מוסד לחקר התנ"ך הראשון מסוגו בישראל שיפעל בין קירותיו ובבית החל לפעול מוזיאון "בית התנ"ך"עד שנת 2012. לאחר מכן הופעל חוק בית העצמאות, הקובע כי בית דיזינגוף ישוחזר וישופץ, ובו יוקם למען הציבור מוזיאון לתולדות עם ישראל בארץ ישראל וציון פועלו של מאיר דיזינגוף.
כיום הבית משמש למוזאון היכל העצמאות של ישראל.
